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La detección precoz del virus es clave para la prevención del cáncer de cérvix
Es conocido que en la mayoría de los cánceres de cuello uterino (en más del 99 % de muestras cervicales con carcinoma) está presente el DNA del virus del papiloma humano (HPV). La mayoría de los cánceres cervicales progresan desde estadios de lesiones precursoras intraepiteliales (L-SIL y H-SIL). La posibilidad de detectar una lesión durante este periodo refuerza la importancia de aplicar métodos de cribado a grupos amplios de la población para conseguir una detección precoz del cáncer y una rapidez en su tratamiento. Hasta ahora la prueba diagnóstica usada para el cribado ha sido fundamentalmente la citología cervical “convencional”.
En los últimos años se han producido grandes avances científicos en
este campo como han sido la aparición de nuevas pruebas diagnósticas
de interés o el desarrollo de vacunas. Estos avances han motivado que
sociedades científicas y entidades de salud pública hayan iniciado el
proceso de implantación de un nuevo sistema de detección precoz
del cáncer de cuello de útero.
En España se ha elaborado una propuesta para una nueva estrategia
de cribado dirigida a conseguir una disminución en las tasas de
incidencia. Esta estrategia se basa en asociar los estudios citológicos
con la determinación del DNA del HPV. Los estudios realizados
demuestran que este nuevo enfoque mejora la sensibilidad diagnóstica
de los protocolos anteriores
basados principalmente en elcribadocitológico convencional.
El desarrollo de diversos algoritmos diagnósticos y las diferentes campañas de implantación de la primera vacuna profiláctica frente al HPV están siendo evaluados por expertos de diferentes sociedades científicas.
VACUNAS FRENTE AL HPV
Actualmente existen dos vacunas que están en fase inmediata de aplicación.
En julio del año 2006, la Agencia Reguladora del Medicamento en Estados
Unidos (FDA) y el Centro para el Control de Enfermedades (CDC)
aprobaron y regularon la utilización de la primera vacuna contra el cáncer
de cuello uterino, Gardasil® . Poco tiempo después, el comité de expertos
de la EMEA (Agencia Europea Reguladora del medicamento) aprobó su
uso en Europa, y su autorización ya se ha realizado en muchos de los
estados miembros de la UE. Su uso en España ha sido aprobado a
finales de 2007 por el ministerio de sanidad. Esta vacuna incluye
antígenos frente a cuatro tipos del HPV: 6, 11, 16 y 18. Los tipos
HPV 16 y 18 son, los responsables del 70% de los cánceres
cervicales y de cerca del 50% de las lesiones pre-neoplásicas
(CIN 2/3) mientras que los tipos 6 y 11 son los factores
etiológicos de la práctica totalidad de las verrugas genitales
y de algunas lesiones cervicales transitorias (CIN 1).
La vacuna Cervarix®, en fase de estudios clínicos, incluye
antígenos frente a los HPV 16 y 18. Además contiene un
adyuvante (Aso4) concebido para incrementar la respuesta
inmunitaria. Esta vacuna bivalente ha mostrado resultados
preliminares que sugieren la capacidad de extender la protección a
una fracción de las infecciones causadas por los HPV 45 y 33.
LABORATORIO CLÍNICO Y CÁNCER DE CERVIX
La utilización del estudio citológico en
programas de cribado ha conseguido una
disminución en la incidencia y mortalidad
causada por cáncer de cérvix.
La aparición de nuevas pruebas útiles para
el cribado del cáncer de cérvix
conjuntamente a la implantación de la
vacuna va a cambiar sensiblemente la
aportación del laboratorio clínico en este
campo.
La Internacional Agency or Research on
Cancer (IARC) ha establecido que existe
suficiente evidencia e que la
determinación del DNA de HPV puede
reducir la incidencia y ortalidad del
cáncer de cérvix.
Diversos organismos y asociaciones
científicas han propuesto protocolos de
consenso y recomendaciones en los que
se establecen una serie de nuevos
algoritmos para el cribado de cáncer de
cérvix que establecen el uso de la
detección del DNA del HPV en
conjunción con la citología.
Los casos en los que recomiendan la
determinación del HPV varían entre los
distintos documentos. La SEGO (Sociedad
Española de Ginecología y Obstetricia)
ha marcado unos criterios para la
“Prevención del cáncer de cuello de útero
ante la vacunación del virus de papiloma
humano” y cada comunidad autónoma
está desarrollando sus propios algoritmos
de actuación.
Se recomienda la medición del virus de
HPV, entre otros, en los siguientes casos:
En mujeres con historia de cribado inadecuado.
En mujeres con citología ASC-US.
En mujeres postmenopáusicas con citología L-SIL.
En el seguimiento del postratamiento quirúrgico de lesiones de cérvix.
En el test de cribado primario (asociado o no a la citología).
En protocolos de seguimiento de mujeres vacunadas.
CITOLOGÍA EN FASE LÍQUIDA
La citología en fase líquida se ha venido
introduciendo en los últimos tiempos
como una alternativa al método convencional
de Papanicolaou para la detección
de lesiones cervicales de alto
y bajo grado.
Thin Prep ® Pap test de CYTYC,
es una técnica que usa un medio líquido
PreservCyt®, que preserva la celularidad
y elimina los debris celulares, la
sangre y el moco, a la vez que distribuye
de una manera representativa la celularidad
en la preparación en forma de
monocapa.
Este procedimiento simplifica
la toma de muestra, permite
la conservación celular inmediata
(3 a 4 semanas a temperatura ambiente
y de 7 a 8 meses refrigerada), la estandarización
de la preparación
y procesamiento de la misma y disminuye
considerablemente la pérdida
de células, transfiriéndose al vial prácticamente
el 100 % de la muestra recogida.
ThinPrep ® obtuvo la aprobación por
parte de la FDA en 1996. En 1997 se
aprobó su vial como soporte para la
realización de pruebas de HPV y en el
2001 se aprobó la indicación “Aumento
en la detección de HSIL +”.
La citología en fase líquida es un método
que ha supuesto una mejora en
el cribado de las lesiones intraepiteliales
(L-SIL y H-SIL) con respecto
a la citología convencional. Diversos
estudios clínicos han constatado una
mejora en la ensibilidad diagnóstica
(de hasta un 12 %), permitiendo
asimismo un incremento de la especificidad
(de hasta un 9%), además también
permite reducir los resultados de
ASC-US (células escamosas atípicas de
significado incierto). Por otro lado este
método ofrece la posibilidad de repetir
las extensiones en casos dudosos
y de realizar pruebas adicionales
como son las pruebas de
detección y genotipado del HPV
y otras, sin necesidad de repetir
la toma de la muestra.
DETECCIÓN DNA HPV DE ALTO RIESGO
La PCR es un método de amplificación
molecular del DNA viral que permite
detectar e identificar muy
pequeñas cantidades del material
genético del virus en la muestra
analizada. El test Amplicor® de Roche
es un método de screening de PCR
que usa cebadores de consenso
dirigidos a una región altamente
conservada del gen L1 y detecta trece
tipos virales de HPV de alto riesgo en
muestras cervicales recogidas en el
medio PreservCyt®.
Mediante el procedimiento de
genotipado Linear Array®, a partir de
la misma muestra del screening
se puede identificar el tipo de HPV
(tanto de bajo como de alto riesgo).
Esto es una ventaja con respecto a la
captura de híbridos que no permite la
identificación del genotipo. Entre las
ventajas de identificar el genotipo están
las siguientes:
-
Identificación de los genotipos de
alto riesgo que tienen un mayor
potencial oncogénico, 16 y 18,
permitiendo así un seguimiento más
adecuado de estas pacientes.
-
Detección de tipos de HPV no
caracterizables por los métodos de
screening.
-
Detección de posibles infecciones
múltiples y diferenciación entre
reinfección e infección persistente.
-
Conocimiento de la prevalencia de
los distintos genotipos en los diferentes
países, aportando información para el
diseño de la segunda generación de
vacunas.
EL VIRUS HPV
El HPV es un virus de DNA de doble
cadena circular. Las partículas víricas
son proteínicas y carecen de envoltura.
Las secuencias codificadoras se encuentran
en una única hebra del DNA y las proteínas
codificadas se designan como tempranas
o tardías según su expresión en el ciclo
viral. Así por ejemplo la hebra simple
codificadora del DNA viral del HPV tipo
16 (el más frecuente en este tipo de
cánceres) se divide en tres regiones:
- La región de las proteínas tempranas
(E1- E8) que contiene 8 fragmentos de
lectura abierta (ORFs), responsables de
la regulación de la replicación viral.
- Los ORFs tardíos (L1- L2) que codifican
las proteínas mayor (L1) y menor (L2) de
la cápside.
- La tercera región no codificante, que
contiene elementos reguladores virales
(LCR).
Los genes de la
proteína tardía L1 son
la principal diana
utilizada para detectar los
DNA virales del HPV por
medio de los denominados métodos de
consenso, mientras que la detección tipo
específica se basa en genes de alta
variabilidad como los de E6 y E7.
Actualmente han sido identificados
más de 100 genotipos distintos de
HPV por PCR. La clasificación actual se
basa en las diferencias en las secuencias
nucleotídicas dentro de las regiones
codificadoras de las secuencias E6, E7 y
L1. Los virus del HPV se consideran como
pertenecientes a genotipos distintos
cuando sus secuencias difieren en más del
10%. De estos genotipos diferentes
cerca de 40 son capaces de infectar
el tracto genital.
Un gran número de estudios
epidemiológicos han permitido concluir
que ciertos tipos de HPVs ano genitales
son causa necesaria para el desarrollo de
cáncer cervical.
De esta manera los HPVs ano genitales
se han clasificado según su potencial
carcinogénico en:
- HPVs de alto riesgo (HPV-AR): 16, 18,
31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 y 59.
- HPVs de bajo riesgo (HPV-BR): 6, 11, 40,
42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 y CP6108.
Existen otros tipos de HPVs de probable
alto riesgo: 26, 53, 66, 68, 73 y 82 y muchos
otros con riesgo desconocido de
desarrollar cáncer cervical.
INFECCIÓN POR HPV
El virus del Papiloma humano puede causar
una infeccón en los órganos sexuales
humanos por lo que ha sido clasificado
dentro del grupo de enfermedades de
transmisión sexual.
Se denominan HPVs de bajo riesgo a
aquellos cuyo riesgo de provocar cáncer
es muy bajo. Estos genotipos son responsables
de las verrugas genitales y papilomas
faríngeos.
Los tipos de HPVs de alto riesgo están
presentes en la mayoría de los cánceres
de cérvix y en lesiones precursoras de
alto grado y por tanto es posible detectar
el DNA de papiloma vírico en ellos.
Esta presencia ha convertido a la detección
del DNA de este virus en una herramienta
complementaria imprescindible en las
campañas de prevención y cribado del
cáncer de cérvix y otras patologías asociadas
con la infección. La presencia de
HPV es el factor de riesgo más importante
en la aparición de cáncer
de cérvix.
La presencia de HPV es necesaria pero
no suficiente para el desarrollo de cáncer
de cérvix. Debido a esto, se asume, que
existen otros factores que en conjunto
con el HPV modularían el riesgo de desarrollar
cáncer cervical en una mujer infectada:
alta paridad, toma de anticonceptivos
orales, tabaquismo, coinfección con otros
agentes de transmisión sexual, dieta, edad,
etc....
El HPV es un virus muy frecuente en la
población. En la mayorÌa de los casos la
infección es subclínica y de corta duración
y son sólo unas pocas las mujeres infectadas
que van a evolucionar a cáncer de cérvix
invasivo. Por tanto la mayoría de las infecciones
por HPV cursan de manera asintomática
y desaparecen
espontáneamente.
Además, más del
80 % de las lesiones
de bajo
grado remiten.
Son pocos los
casos en los que
no se elimina la infección. Al cabo de 12
meses aproximadamente la mitad de las
mujeres HPV positivas se negativizan. Sin
embargo, en algunos casos la infección
persiste durante más tiempo y puede
evolucionar a cáncer de cérvix. Solamente
un 10-20% de mujeres infectadas con HPVs
oncogénicos evolucionan a cáncer. Un
factor claramente identificado que explica
esta diferencia de evolución es el genotipo
que causa la enfermedad. Los HPVs de
alto riesgo son los que se encuentran con
mayor frecuencia asociados al cáncer de
cérvix. De los distintos tipos de HPV de
alto riesgo, los tipos 16 y 18 son los
responsables de una mayoría (entre un 70
a 75 %) de los cánceres de cérvix.
CONSECUENCIAS DE LA INFECCIÓN POR HPV
DE LA INFECCIÓN POR HPV AL CÁNCER CERVICOUTERINO
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